Prof.Dr. Ali ACAR

Kök hücredeki gelişmelerin  infertilite tedavisinde de kullanılması cazip bir yaklaşım olarak görülmektedir. Erkeklerde üreme hücrelerinin kök hücreleri testislerde bulunan spermatogoniumlar'dır. Spermatogoniumlar fötus daha ilk ayında iken oluşur, testislerde yerlerini alır ve doğumdan sonra da çoğalmalarına devam ederler. Eğer çoğalmalarını engelleyen bir durum söz konusuysa, azoospermi ortaya çıkar. Germinal aplazi ya da maturasyon duraklaması durumlarında böyle bir sorun mevcut olabilir. İşte, çoğalma yeteneğini kaybetmiş bu kök spermatogoniumları acaba tedavi edebilirmiyiz? Yakın zamanda yapılan deneysel çalışmalar bunun mümkün olabileceği yönünde sinyaller vermektedir. Buradan yola çıkan araştırıcılar, infertil erkeğin testis dokusundan bir parça alarak içerisinden kök spermatogoniumların elde edilebileceğini ortaya koymuşlardır. Acaba bu hücreleri kendi ya da donör amaçlı bir başka erkeğin testislerine nakledersek, yeniden çoğalmalarını sağlayabilirmiyiz?

Kök üreme hücreleri olan spermatogoniumların çoğalmasındaki sorunun aslında hücrenin kendinde olmayıp, bunları destekleyen civar hücrelere ait olduğunu ortaya konmuştur. Bu destek hücreleri (Sertoli hücreleri) genetik olarak bozuk hayvanlarda, üreme kapasiteleri olmayan spermatogoniumların, sağlıklı hayvanlara nakledilmeleri durumunda (taşıyıcı baba!) normal çoğalmalarını başarabildikleri ve hatta bunlardan yavru bile doğabildiği gösterilmiştir.Bu önemli bir sonuçtur, çünkü ilk defa infertil bir canlıda, önceden çoğalmalarının mümkün olmadığına inanılan hücrelerinin aslında çoğalabilecekleri ve yavru yapabileceği gösterilmiştir.

Kök hücreler (stem cell), hayat boyunca kendi kendilerini yenileyerek, farklılaşma kapasitesine sahip yeni hücre serileri (progenitör hücreler) üreten hücrelerdir. Bu hücre serileri de daha ileri farklılaşmaya uğrayarak, dokuya özgü fonksiyonları olan özgül hücreleri meydana getirirler. Özellikle kemik iliği, epidermis, barsak epiteli ve spermatogenez gibi sistemler, kök hücreler sayesinde kendilerini sürekli olarak yenilerler.

Testislerde spermatozoanın oluşumunda kullanılan kök hücre ise spermatogonium'dur. Spermatogonial kök hücreler vücutta bölünerek ileri jenerasyonlara gen nakledebilen tek hücre grubu olması nedeniyle özellik gösterir. Bununla birlikte, testislerde seminifer tubüller içerisinde yer alan spermatogonial kök hücreler, fetus henüz 3 haftalık iken yolk kesesi (ilkel sindirim sistemi) endoderminden kaynaklanan ilk germ hücre serisi olan primordial germ hücrelerinden morfolojik olarak farklı bir görünüme sahiptirler ve "prospermatogonium" adını alırlar. Dolayısıyla bu hücreler tek yönlü olarak germ hücre serisine farklılaşma özelliği taşımaktadırlar.

Spermatogoniumların eksperimental ortamda uygun şartlar sağlandığında daha ileri farklılaşma göstererek spermatosit ve spermatozoa'ya farklılaşıyor olmaları, germ hücre transplantasyonu için bir umut doğurmuştur. Daha da ilginci, germ hücre transplantasyonunun son zamanlarda ortaya konulan bir diğer kullanım alanıdır. Buna göre, "multipotent adult germline stem cells (maGSCs)" olarak adlandırılan, testislerden izole edilmiş bir grup spermatogonium populasyonu tanımlanmıştır . maGSCs, embriyonun 3 tabakasını da oluşturacak şekilde farklılaşabilme kapasitesine sahiptir. Dolayısıyla bu spermatogonium hücreleri, embriyonik kök hücreler gibi etik ya da immünolojik bir problem yaratmaksızın, kök hücre tedavisinde ümit vermektedir. Testiküler kök hücrelerin multipotansiyel kapasiteleri, testis dokusunda Anterior gradient-2, BMP, Epimorphin, Flightless, Frizzled, Notch, Tiarin, Twisted gastrulation ve Wnt gibi morfogenlerin varlığının gösterilmesiyle daha da vurgulanır duruma gelmiştir . Bilindiği gibi morfogenler, vücudun doku şekillenmesi ve büyümesi işlevlerinde rol alan gelişimsel regülatörlerdir. Vücuttaki ortak morfogenlerin tesiste de bulunması, testiküler kök hücrelerin hayati öneme sahip olabilecekleri konusunda destek sağlamaktadır.

Mezanşimal hücrelerin kas, sinir dokusu gibi farklılaşmaları üzerine, aynı mezanşimal kök hücrelerin acaba testislerde de germ serisine ait kök hücrelere farklılaşma potansiyellerinin olup olmadığı düşünülebilir. Hemopoetik seri "side population" hücreleri ile testislerde spermatogonial bir grup hücre, ortak Bcrp1 gen ekspresyonu göstermektedirler . Her ne kadar kemik iliği transplantasyonunu takiben değişik oranlarda spermatogenez yeniden başlayabilmekteyse de , mezanşimal hücrelerin germ serisi kök hücreler ile ilişkisi gösterilmiş değildir. Yakın tarihli eksperimental bir çalışmada, işaretlenmiş kemik iliği mezanşimal kök hücreleri izole edilerek ksenogenik fare testisine transplante edilmiştir. Sonuçta bu hücrelerin testiste canlılığını sürdürebileceği gösterilmiş, ama herhangi bir farklılaşma izlenmemiştir.

Spermatogonium transplantasyonu günümüzde eksperimental temelde geniş olarak araştırılmaktadır. Bu teknikten beklenilen yararlar 1) spermatogenezin daha iyi anlaşılabilmesi;              2) transgenetik hayvanların elde edilmesi; ve 3) erkek infertilitesinin tedavisidir.

Kaynaklar

      1. Le Bras S, Van Doren M. Development of the male germline stem cell niche in Drosophila. Dev Biol. 2006 Mar 24; [Epub ahead of print]

2. Ogawa T, Ohmura M, Ohbo K. The niche for spermatogonial stem cells in the mammalian testis. Int J Hematol. 2005; 82: 381-8.

3. Kanatsu-Shinohara M: Allogeneic offspring produced by male germ line stem cell transplantation into infertile mouse testis. Biol Reprod. 2003; 68: 167-73.

4. Ogawa T. Dobrinski I, Avarbock M, Brinster R. Transplantation of male germ line stem cells restores fertility in infertile mice. Nature Medicine. 2000; 6, 29-34.